Desarrollo de formulaciones de vitamina C

Publicado: 29 octubre 2021 | Caterina Funaro (IMA activa), Fabriano Ferrini (IMA activa), Federica Giatti (IMA activa) | Sin comentarios aún

Este artículo presenta los hallazgos de un estudio para establecer parámetros de formulación óptimos para la producción efectiva de tabletas efervescentes de vitamina C.

Las formas farmacéuticas sólidas orales son el medio de administración de medicamentos más utilizado debido a su facilidad de asunción, transporte y mayor estabilidad. Convencionalmente, las tabletas son más comunes porque, con una buena formulación, el proceso de fabricación es simple y de costo relativamente bajo.1

Una de las etapas de desarrollo de productos más desafiantes para los formuladores es diseñar una fórmula multivitamínica que sea lo más estable posible".

Los ingredientes farmacéuticos activos (API) o los suplementos administrados a través de formas de dosificación orales pueden enfrentar el riesgo de baja absorción, pero esto puede superarse administrando el medicamento en forma líquida. Sin embargo, debido a que muchos API muestran una estabilidad limitada en forma líquida, la aplicación de efervescencia ha brindado una buena solución; la disolución del fármaco y el consumo inmediato permite una absorción más rápida y completa en comparación con las tabletas convencionales. Deben tenerse en cuenta varias ventajas, que incluyen un mejor cumplimiento del paciente (ya que no hay necesidad de tragar las tabletas), menos irritación estomacal e intestinal, dosificación precisa y farmacocinética más reproducible, por nombrar algunas. Sin embargo, la fabricación de procesos y la formulación de mezclas requieren algunos arreglos específicos en el campo efervescente:

El lubricante es, por esta razón, un elemento crítico que requiere una evaluación exhaustiva. El estearato de magnesio, al igual que otros lubricantes insolubles en agua, impide obtener una solución clara y transparente y retarda la desintegración y disolución que se requiere para que sea rápida en las tabletas efervescentes.2

Una de las etapas de desarrollo de productos más desafiantes para los formuladores es diseñar una formulación multivitamínica que sea lo más estable posible, ya que pueden ocurrir varios efectos adversos debido a la inestabilidad de las vitaminas, que es más difícil de contrarrestar en formas acuosas que en productos sólidos o aceitosos. Muchas formulaciones mostraron que no existe una influencia significativa de los auxiliares (aglutinantes, rellenos, desintegrantes, etc.) sobre la estabilidad de las propias vitaminas, siempre que el contenido de agua libre sea limitado. La mejor manera de procesar las vitaminas, por lo tanto, es la compresión directa para eliminar la adición de agua, como en la granulación. Como tal, la formulación ideal debe investigarse a fondo; la combinación de excipiente y API o suplementos en general debería haber garantizado una fluidez y compresibilidad aceptables al mismo tiempo que garantiza la desagregación de las tabletas.

El objetivo de nuestro estudio fue definir una formulación para tabletas efervescentes de vitamina C (ácido ascórbico) que sea adecuada para compresión directa. Un enfoque particular del análisis fue la selección del relleno, ya que es bien sabido4 que el azúcar, la fructosa, el sorbitol o la glucosa retrasan la hidrólisis de la vitamina C y cada uno puede causar inestabilidad. Una vez que se eligió el tipo de relleno y su porcentaje, el objetivo de nuestra experimentación fue maximizar la producción de la prensa de tabletas manteniendo la calidad de la tableta.

Formulaciones efervescentes de ácido ascórbico (tabla 1 ) han sido bien explorados gracias a la estrecha cooperación de IMA y Polaris. Su objetivo era obtener un equilibrio entre fluidez y compresibilidad. Las formulaciones más comunes se han analizado en términos de las siguientes características tecnológicas: índice de Carr, contenido de agua, es decir, pérdida por secado (LOD) y distribución del tamaño de partículas. Las pruebas preliminares tuvieron éxito en la definición de los porcentajes de ácido ascórbico y compuestos efervescentes, con especial atención dedicada al polvo de bicarbonato de sodio funcionalizado para optimizar la capacidad de formación de tabletas de la formulación. La adición de lubricante se realizó mediante lubricación externa (LUMS, IMA, Italia) para insertar directamente la cantidad mínima de estearato de magnesio, como se demostró6, en punzones y matrices. Se estudiaron diferentes cantidades de dextrosa y glucosa funcionalizada (EMDEX®, JRS Pharma) y se identificó el mejor compromiso entre fluidez y compresibilidad para las formulaciones finales. Cada mezcla se obtuvo a través de una mezcla geométrica en una batidora de vaso (Cyclops MINI, IMA) manteniendo una velocidad y tiempo constantes: 15 minutos a 15 rpm. El tableteado se realizó en una tableteadora rotativa (Figura 1 ) equipado con torreta Euro-D que alberga 27 estaciones Eu-D 441 tabletas redondas biconvexas de 25 mm. El alimentador era estándar con paletas planas instaladas; la carga de la matriz de las mezclas bajo análisis se logró con la configuración estándar de la prensa de tabletas IMA Prexima.

Figura 1: PREXIMA 300, HA

Primero, con cada formulación estudiada, la formación de comprimidos se realizó a 50 rpm como velocidad de torreta con valores comparables de fuerza de precompresión (7kN) y fuerza de compresión principal (30kN). Las formulaciones se identificaron como óptimas debido a la fuerza de la tableta obtenida y al comportamiento de efervescencia (tiempo de desintegración en particular). Las formulaciones seleccionadas se han comprimido de manera óptima en términos de rendimiento, lo que garantiza la consistencia de los parámetros de proceso más críticos. Se evaluaron las características de los comprimidos finales y la estabilidad del proceso para determinar si se habían alcanzado los objetivos del estudio. El peso y la consistencia de la tableta, así como la desviación estándar relativa de la compresión, fueron los parámetros más importantes abordados. Además, siempre se supervisó el tiempo de desagregación para emparejar dos veces la elección de formulación.

Las tabletas siempre se obtuvieron con una desviación estándar baja en peso y con una configuración de prensa de tabletas estándar; esto significa que, globalmente, las formulaciones son adecuadas para la compresión directa. Durante las pruebas preliminares, el uso de Effer-Soda (SPI Pharma, Alemania) fue útil para desarrollar una formulación para compresión directa debido a la modificación superficial de las partículas de bicarbonato de sodio para mejorar la estabilidad, lo que aumentó la resistencia a la humedad y evitó la efervescencia prematura.5 el estearato de magnesio (Brenntag, Italia) a través del enfoque externo, en lugar de mezclarlo dentro de la formulación, aumenta la resistencia promedio de la tableta y evita el defecto de tapado: LUMS (IMA, Italia) permite a los formuladores usar el mínimo posible para evitar que se pegue a los troqueles y punzones. , como se estudió previamente.6 Las características tecnológicas (Índice de Carr y LOD) medidas para la Formulación II fueron seis por ciento y 2,45 por ciento, respectivamente, en comparación con siete por ciento y 2,84 por ciento para la Formulación VI. Distribución de tamaño de partícula (Figura 2) refleja el diferente porcentaje de excipientes utilizados.

Figura 2: Comparación de la distribución del tamaño de partículas para la Formulación II y VI.

Para confirmar la elección en términos de concentración de relleno, se analizó la fuerza de la tableta en comparación con el porcentaje de EMDEX para cada formulación mencionada (figura 3).

figura 3: porcentaje de EMDEX frente a la fuerza de la tableta a la misma velocidad de prensa de torreta.

La misma velocidad de torreta (50 rpm) se analizó primero con la misma fuerza de precompresión y compresión principal (respectivamente, 7kN y 30kN); la única variable fue la concentración de glucosa funcionalizada (EMDEX) dentro de la propia formulación. Está claro que al aumentar el porcentaje de EMDEX, se mejora la resistencia al aplastamiento de las tabletas, logrando tabletas buenas y sin defectos. Para baja concentración, las tabletas se prensan con tendencia a taparse y dureza inaceptable, como se representa enfigura 3 . Para lograr un alto rendimiento de la máquina, se recomienda utilizar al menos un 90 por ciento de EMDEX. Por esta razón, solo las Formulaciones II y VI se usaron como referencias para estudiar la capacidad de formación de tabletas y el comportamiento de la efervescencia. Más detalles de estas dos formulaciones fueron el foco de la segunda parte de este estudio de caso (Tabla 2 ). Cuanto mayor sea el uso de EMDEX, mayor será el rendimiento que se puede lograr, manteniendo un proceso estable y tabletas sin defectos: 113 400 tab/h frente a 129 600 tab/h respectivamente con la presencia total de EMDEX y con 90-10 por ciento como EMDEX- porcentajes de dextrosa. Para confirmar la hipótesis, se investigó la tabletabilidad a la velocidad de torreta estudiada (Figura 4 ). Todos los datos son comparables, excepto para la prueba C donde el rendimiento máximo final fue diferente para las dos formulaciones (80 rpm para la Formulación II y 70 rpm para la Formulación VI).

Figura 4: Tendencia de fuerza de la tableta.

También se ha monitorizado el tiempo de desintegración para los tres ensayos realizados (A, B y C) (Figura 5).

Figura 5: Tendencia a la desintegración.

Los ensayos A y B se realizaron a la misma velocidad de la prensa de torreta: la presencia de dextrosa, también en pequeñas cantidades, reduce el tiempo de desintegración. La razón principal podría atribuirse a la fuerza de trituración ligeramente diferente obtenida para las dos formulaciones: cuanto mayor sea la fuerza de la tableta, mayor será el tiempo de desintegración. Incluso si se respeta, la tendencia también se aplica en la Prueba C, es decir, la diferencia en el tiempo podría deberse a la velocidad de la torreta aplicada: 80 rpm para la Formulación II y 70 rpm para la Formulación VI. El tiempo de permanencia aumentado, claramente obtenido a una velocidad de prensa de torreta más baja, redujo la porosidad de las partículas internas y también ralentizó el tiempo de desintegración.

Nuestro estudio demostró que se podría desarrollar una formulación efervescente óptima de vitamina C adecuada para la compresión directa. El uso del enfoque de lubricación externa facilitó un aumento en la fuerza de la tableta, minimizando defectos como el taponado. La elección del relleno resultó ser crucial: los excipientes funcionalizados como EMDEX mejoraron la calidad de las tabletas y mantuvieron un comportamiento efervescente aceptable. Además, el uso de un azúcar funcionalizado permitió un aumento en la producción de la prensa de tabletas al tiempo que garantizaba la estabilidad y confiabilidad del proceso.

Fabriano Ferrini es Product Manager para Tablet Press en IMA Active. Se graduó en Electrónica en 1985 y comenzó su carrera como diseñador de líneas de montaje automatizadas para la industria de fabricación de automóviles. Fabriano adquirió experiencia en otras aplicaciones hasta 1998, cuando se unió a IMA como Gerente de Producto para la prensa de tabletas Comprima. También ha sido designado Gerente de Producto para llenadoras de cápsulas, apoyando la demanda del mercado de todos los equipos de encapsulación y compresión IMA Active desde el año 2000. En esta posición, Fabriano tiene la oportunidad de experimentar diariamente las necesidades cambiantes de la producción de Pharma Solid Dose.catalina funaro es Responsable del Laboratorio de I+D de Procesos en IMA Active. Recibió su título en Química y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Bolonia en 1998 y trabaja en IMA Active Division como Gerente de Laboratorio de Procesos. Las principales responsabilidades de Caterina son la asistencia técnica a las ventas de todos los equipos de dosis sólida, la asistencia en el proceso posventa, la I+D, la formación y el soporte de limpieza para los equipos de fabricación de dosis sólidas.federica giatti es Tecnólogo de Compresión en IMA Active. Licenciada en Química y Tecnología Farmacéutica cum laude, se especializó en procesos de dosificación sólida desde el inicio de su carrera con una tesis experimental sobre recubrimientos. En la actualidad, Frederica es experta en la viabilidad del proceso de formación de tabletas, la resolución de problemas y la asistencia al cliente. Maneja polvos farmacéuticos para evaluar las mejores características del proceso de compresión, establecer configuraciones mecánicas correctas y analizar parámetros críticos. Sigue las producciones de los clientes con un ojo experto en la mejora de los defectos de las tabletas y contribuye a la definición de soluciones dedicadas para la maquinabilidad de nuevos productos.

Edición 5 2021

Ingrediente farmacéutico activo (API), Desarrollo de fármacos, Fabricación de fármacos, Formulación, Ingredientes, Fabricación, Terapéutica

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